雅美罗(托珠单抗注射液)说明书 作用和副作用怎么样

生活的过程中，小伙伴们是不是经常遇到一些很困惑的问题，比如我们今天要说的雅美罗(托珠单抗注射液)说明书这个问题，要解决这样的问题其实很简单，下面可以跟着小编来具体了解一下吧。

[药品名称]

通用名:托珠单抗注射液。

产品名称:亚美罗

[生产企业]

罗氏制药(瑞士)有限公司

[成分]

主要活性成分:托珠单抗。

辅料包括：蔗糖、聚山梨酯 80、十二水合磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和注射用水。

【功能和适应症】

该产品用于治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成年患者，这些患者对抗风湿药物(DMARDs)反应不足，无法改善病情。托珠单抗与甲氨蝶呤(MTX)或其他DMARDs联合使用。

[规格]

80毫克/4毫升

200毫克/10毫升

400mg/20ml

[用法用量]

一般用法

成人托珠单抗的推荐剂量为8mg/kg，每4周一次，它可以与MTX或其他DMARDs药物联合使用。当出现肝酶异常、中性粒细胞计数下降、血小板计数下降时，可将托珠单抗剂量降至4mg/kg。

托珠单抗应由医疗专业人员在无菌操作下用0.9%无菌生理盐水稀释至100ml。建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

体重超过100kg的患者，建议每次滴注剂量不超过800mg(见【药代动力学】)。

剂量调整建议:

(参见【注意事项】实验室检查部分)

异常肝酶

实验室检查值 措施 > 1～3 倍正常值上限（ULN） 适当调整联用的 DMARDs 的剂量； 如果氨基转移酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至 4mg/kg 或中止用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平； 如果临床允许，可按 4mg/kg 或 8mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗。 > 3～5 倍 ULN ( 需 重 复 检 验 以 证实)。 中止给予托珠单抗，直至恢复至<3 倍 ULN，然后按照上述>1~3倍 ULN 情况的建议进行给药； 若持续增加至>3 倍 ULN，则停止给予托珠单抗。 > 5 倍 ULN 停止给予托珠单抗。

中性粒细胞绝对计数(ANC)下降。

实验室检查值（细胞×109 /L） 措施 ANC > 1 维持原剂量。 ANC 0.5～1 中止给予托珠单抗； 当 ANC 恢复至>1×109 /L 时，如果临床允许，可按4mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。 ANC < 0.5 停止给予托珠单抗。

血小板计数减少

实验室检查值（细胞×103 /µl） 措施 50～100 中止给予托珠单抗； 当血小板计数恢复至>100×103 /µl 时，如果临床允许，可按 4mg/kg 的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。 < 50 停止给予托珠单抗。

特殊用药说明

肾功能损害患者:轻度肾功能损害患者无需调整剂量(见特殊人群药代动力学)。尚未对中度至重度肾功能损害患者使用托珠单抗进行研究。

肝功能损伤患者:尚未研究Tozumab在肝功能损伤患者中的安全性和有效性(参见一般注意事项)。

使用、操作和处置的特殊说明

服药前，应目视检查注射的药物是否有颗粒物质或颜色变化。

只有当药物溶液澄清至半透明，无色至微黄色，且无可见颗粒时，才可用于滴注。

根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水丢弃，然后将计算好的托珠单抗溶液注入输液袋中稀释，最终体积为100ml。将溶液混合均匀，小心倒置以避免产生气泡。

未使用或过期药物的处置:

应尽量减少药物在环境中的释放。药物不应与废水一起处理，也不应与生活垃圾一起丢弃。如果当地已经建立了“回收系统”，请应用该系统进行处理。

配好的注射液：用 0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在 30℃内，其理化性质可保持稳定 24小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在2~8℃下不超过24小时。

[副作用和不良反应]

临床试验

对托珠单抗的安全性进行了五项ⅲ期双盲对照试验及其延长期研究。

整个对照人群包括从随机分组到首次改变治疗方案或完成2年治疗期的每个核心研究的双盲期的所有患者。四项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中，有774名患者接受托珠单抗4mg/kg联合MTX，1870名患者接受托珠单抗8mg/kg联合MTX或其他DMARDs。有288名患者曾单独使用8mg/kg的单抗。

所有暴露人群包括在临床研究的双盲对照期或开放延长期接受至少一剂托珠单抗的所有患者。这一群体中有4，009名患者，其中3，577人接受了至少六个月的治疗，3，296人接受了至少一年的治疗，2，806人接受了至少两年的治疗，1，222人接受了三年的治疗。

药物不良反应根据其对患者的临床重要性列出。定义的频率是:很常见(& ge1/10)、普通(& ge1/100到

表1在所有对照组中用单独的托珠单抗或与MTX或其他DMARDs组合治疗的类风湿性患者

关节炎(RA)患者药物不良反应总结

感染

在为期6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD患者和安慰剂+DMARD患者的感染事件发生率分别为127例/100例年和112例/100例年。在所有暴露人群中，Tozumab +DMARD组感染事件的总发生率为108例/100病例年。

6个月的对照试验还显示，8mg/kg+DMARD组的严重感染(细菌、病毒和真菌)发生率为5.3例/100例年，而安慰剂+DMARD组为3.9例/100例年。在单药治疗试验中，托珠单抗组的严重感染发生率为3.6例/100例年，而MTX组为1.5例/100例年。

在所有暴露人群中，严重感染的总发病率为4.7例/100例年。报告的严重感染(其中一些具有致命后果)包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、肠胃炎、憩室炎、败血症和细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。

胃肠穿孔

在为期6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者胃肠道穿孔的总发生率为0.26例/100例年。在所有暴露人群中，胃肠道穿孔的总发病率为0.28例/100例年。托珠单抗治疗报告的胃肠道穿孔一般报告为憩室炎并发症(包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿)。

输注反应

在为期6个月的对照试验中，tozumab 8mg/kg+DMARD组报告的输注相关不良反应(输注期间或输注后24小时内发生)为6.9%，安慰剂+DMARD组为5.1%。输液时主要不良反应为高血压发作，输液后24小时内主要不良反应为头痛和皮肤反应(如皮疹、荨麻疹)。这些反应不影响治疗。

在3778名患者中，共有6名患者出现了立即过敏反应，但4mg/kg剂量组的立即过敏反应发生率比8mg/kg剂量组高出数倍。在对3778名接受托珠单抗治疗的患者进行的双盲对照开放临床研究中，出现了13例与托珠单抗相关的临床显著过敏反应，应立即停止治疗(发生率为0.3%)。这些反应通常发生在第二次至第五次输注托珠单抗期间(参见注意事项的一般注意事项部分)。

免疫原性

在一项为期6个月的对照临床试验中，共有2876名患者接受了抗Tozumab抗体测试。46名患者(1.6%)抗Tozumab抗体阳性，其中5名患者因药物相关的超敏反应退出研究，30名患者(1.1%)产生中和抗体。

恶瘤

在为期24周的对照试验中，托珠单抗组诊断出15例恶性肿瘤，对照组诊断出8例。托珠单抗组的暴露调整发生率(1.32事件/100患者年)与安慰剂+DMARD组(1.37事件/100患者年)相似。

在所有暴露人群中，恶性肿瘤的发病率与24周控制期的结果一致。

实验室异常

血液异常

嗜中性粒细胞

在6个月的对照试验中，Tozumab 8mg/kg+DMARD组有3.4%的患者中性粒细胞计数低于1×104；109/L，而安慰剂+DMARD组患者< 0.1%。ANC低于1 &倍；大约一半的109/L病例发生在开始治疗的8周内。托珠单抗8mg/kg+DMARD组报道0.3%的患者计数低于0.5×104；109/L(参见实验室检查的【注意事项】)。中性粒细胞低于1 &倍；109/L的情况与严重感染的发生率无明显关系。

在所有对照和所有暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与6个月对照试验的数据一致。

血小板

在6个月的对照试验中，在托珠单抗8mg/kg联合传统DMARDs的治疗组中，1.7%的患者的血小板计数低于100×104；103/& mu；l，而安慰剂联合传统DMARDs治疗组< 1%，无相关出血事件(见[注意事项]实验室检查部分)。

在所有对照和所有暴露人群中，血小板计数下降的方式和发生率与6个月临床对照试验中获得的结果相似。

肝酶升高

在为期6个月的对照试验中，接受托珠单抗8mg/kg的患者2.1%丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶(ALT/AST)升高3倍以上，MTX组为4.9%，托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.5%，安慰剂+DMARD组为1.5%。在使用托珠单抗的同时加入具有潜在肝毒性的药物(如MTX)会增加转氨酶的发生率。在单用托珠单抗的治疗组中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，而托珠单抗+DMARD组为1.4%，这些患者大多停止了托珠单抗的治疗(实验室检查见【注意事项】)。这些氨基转移酶的增加不伴有任何临床相关的直接胆红素增加，也不伴有临床表现的肝炎或肝功能异常。在常规实验室检查中，在所有接受托珠单抗8mg/kg+DMARD治疗的患者中，间接胆红素高于正常上限的发生率为6.2%。

在所有对照和所有暴露人群中，ALT/AST的上升方式和发生率与6个月对照试验的数据一致。

血脂参数升高

在为期6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者常规实验室检查发现，血脂参数(总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯)增加。在托珠单抗治疗组的临床试验中，约24%的患者出现总胆固醇持续升高>:6.2mmol/L(240mg/dl)，约15%的患者低密度脂蛋白持续升高至& ge4.1毫摩尔/升(160毫克/分升)。

大多数患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，使用降脂药物治疗总胆固醇升高是有效的。

在所有对照和所有暴露人群中，血脂升高的方式和发生率与6个月对照试验的数据一致。

上市后的经历

除报道使用托珠单抗治疗期间的致死性速发过敏反应以外，上市后治疗的安全性与临床试验数据一致（见【注意事项】一般注意事项部分）。

【禁忌】

妥珠单抗或对任何辅料过敏的患者禁用。

感染活动期患者（参见【注意事项】一般事项：感染）。

【注意事项】

一般事项

感染(包括严重感染)

据报道，使用免疫抑制剂(包括托珠单抗)治疗的类风湿性关节炎患者会出现由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原生动物或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致命性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿路感染、蜂窝组织炎、带状疱疹、肠胃炎、憩室炎、败血症和细菌性关节炎。托珠单抗治疗引起的机会性感染包括结核、隐球菌、曲霉菌、念珠菌和肺孢子虫感染。还可能发生其他临床试验未报告的严重感染(如组织胞浆菌、球虫病和李斯特菌感染)。患者表现为播散性感染而非局部感染，通常合并免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，除治疗类风湿性关节炎外，还可使患者易感。

Tozumab不应用于活动性感染(包括局部感染)的患者。以下患者应在开始接受托珠单抗治疗前接受受益风险评估:

慢性或复发性感染；暴露于结核病；有严重或机会性感染史；居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；患有可使其易感的基础病。

在使用托珠单抗治疗期间和之后，应密切监测患者的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可以通过抑制急性反应物来缓解。如果有任何表明感染的症状，应指示患者立即联系医生，以确保快速评估和适当的治疗。

在严重感染、机会性感染或败血症的情况下，应中断托珠单抗的治疗。对托珠单抗治疗期间新感染的患者，应针对免疫系统受损的患者进行快速、全面的诊断，并适当选择抗菌药物，密切监测患者。

憩室炎的并发症

曾有RA患者出现憩室炎并发症和憩室穿孔的报道。对于有肠道溃疡或憩室炎病史的患者，使用托珠单抗时应特别注意。如果患者出现潜在憩室炎并发症的迹象(如腹痛)，应立即进行检查，以在早期诊断胃肠穿孔。

肺结核

根据类风湿性关节炎应给予其他生物制剂的建议，在使用托珠单抗治疗前，应筛查潜伏结核感染的患者。对于潜伏结核患者，在用托珠单抗治疗前，应用标准抗分枝杆菌疗法。

疫苗

活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为这方面的临床安全性尚不明确。

没有数据显示接受托珠单抗治疗的患者可以通过接种活疫苗引起继发感染。

过敏性反应

已有托珠单抗输注引起严重过敏反应的报告，包括致命的速发型过敏反应(见副作用和不良反应的临床试验部分)。在上市后治疗中，接受不同剂量托珠单抗的患者可发生严重的超敏反应和速发型过敏反应事件，包括死亡事件，与是否使用其他关节炎药物、输注托珠单抗前是否接受抗过敏药物以及是否发生超敏反应无关。过敏可在首次输注托珠单抗时发生。如果在使用托珠单抗治疗期间出现立即过敏反应，应立即采取适当的治疗。如果出现立即过敏反应或其他严重的超敏反应，应立即停用托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。

活动性肝病和肝功能损害

应用托珠单抗，尤其是与甲氨蝶呤联合应用时，可能会增加肝转氨酶。因此，对活动性肝病或肝功能损害患者的治疗需要慎重考虑(见【用法用量】特殊药品说明书和【副作用和不良反应】实验室异常)。

病毒激活

据报道，生物疗法在治疗类风湿性关节炎时会引起病毒活化(如乙肝病毒)。在托珠单抗的临床研究中，应排除筛选出的肝炎阳性患者。

脱髓鞘病

医生应该警惕患者中枢脱髓鞘疾病的潜在迹象。目前，尚不清楚托珠单抗是否会导致潜在的中枢脱髓鞘疾病的发作。

药物滥用和药物依赖

没有关于托珠单抗潜在依赖性的研究。目前没有数据显示托珠单抗治疗会导致依赖。

对驾驶和机械操作的影响

尚未对驾驶和机械操作的影响进行研究。目前没有数据显示托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作能力。

检验费

嗜中性白血球减少症

托珠单抗治疗可能伴随着中性粒细胞减少症发病率的增加。在临床试验中，治疗相关的中性粒细胞减少症通常不伴有严重感染(见【副作用和不良反应】实验室异常)。

中性粒细胞计数减少(即ANC

RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞，然后根据临床实践进行监测。有关根据ANC结果建议的剂量调整，请参见[用法与用量]一节。

血小板减少

托珠单抗治疗可能伴有血小板计数下降。在临床试验中，治疗相关的血小板减少症通常不伴有严重出血事件(见【副作用和不良反应】实验室异常)。

血小板计数低于100×100；103/& mu；L型患者应慎用托珠单抗治疗，血小板计数

RA患者应在开始治疗后4至8周监测血小板，然后根据临床实践进行监测。有关根据血小板计数调整剂量的建议，请参见[用法与用量]一节。

肝脏转氨酶升高

在临床试验中，接受托珠单抗治疗的患者可能会出现轻度和中度的肝转氨酶升高，但不会进展为肝功能损害(参见副作用和不良反应的实验室异常部分)。当具有潜在肝毒性的药物(如MTX)与托珠单抗合用时，这一事件的可能性增加。

当ALT或AST升高超过正常上限1.5倍的患者开始使用托珠单抗时，应特别小心。对于ALT或AST升高超过正常上限5倍的患者，不建议使用托珠单抗。

RA患者应在开始治疗后4至8周监测ALT和AST，然后根据临床实践进行监测。根据转氨酶推荐的剂量调整，见【用法用量】一节。

血脂参数

研究中发现血脂参数(如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇)升高(见【副作用和不良反应】实验室异常)。

类风湿性关节炎患者应在治疗开始后4至8周评估血脂参数。根据当地高脂血症治疗的临床指南，对患者进行管理。

心血管风险

类风湿性关节炎患者的心血管疾病风险正在增加，应将风险因素(如高血压和高脂血症)作为日常标准护理的一部分进行管理。

[药物相互作用]

体外实验数据显示，IL-6可以降低各种细胞色素P450(CYP450)同工酶(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的mRNA表达水平，这种降低可以通过与临床相关浓度的托珠单抗共培养来逆转。因此，接受托珠单抗治疗的RA患者可以抑制IL-6信号转导，将CYP450活性恢复到较高水平，高于未接受托珠单抗治疗的患者，导致CYP450底物药物代谢增加。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白如P-糖蛋白(P-gp)的作用尚不清楚。这可能与CYP450底物有临床相关性，cyp 450底物的治疗指数较窄，需要进行个体化剂量调整。在开始使用托珠单抗治疗时，应监测接受这些药物治疗的患者的疗效(如华法林)或药物浓度(环孢素或茶碱)，必要时应单独调整这些药物的剂量。当托珠单抗与不能降低疗效的药物(如口服避孕药(CYP3A4底物))联合使用时应谨慎。

辛伐他汀

辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白(OATP1B1)的底物。12名未接受托珠单抗治疗的RA患者接受辛伐他汀40mg治疗，其辛伐他汀及其代谢物(辛伐他汀酸)的暴露量分别是健康受试者的4~10倍和2倍。单次输注托珠单抗(10mg/kg)一周后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露量分别下降了57%和39%，达到与健康受试者相似或略高的水平。在停止使用托珠单抗治疗后，RA患者的辛伐他汀和辛伐他汀酸暴露增加。在为RA患者选择特殊剂量的辛伐他汀时，应考虑到开始托珠单抗治疗后辛伐他汀的暴露量可能减少(因为CYP3A4水平恢复正常)或停止托珠单抗治疗后辛伐他汀的暴露量增加。

奥美拉唑

奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，他们的奥美拉唑暴露量比健康受试者高约2倍。RA患者在托珠单抗(8mg/kg)输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg。奥美拉唑AUCinf(血清药物浓度从0到无穷大的时间曲线下面积)在弱代谢(N=5)和中度代谢(N=5)患者中下降12%，在强代谢(N=8)患者中下降28%，略高于健康受试者。

右美沙芬

右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4底物）的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后1周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。

[包装]

玻璃瓶

80mg/4ml: 1瓶/盒，4瓶/盒。

200mg/10ml: 1瓶/盒，4瓶/盒。

400mg/20ml：1瓶/盒，4瓶/盒

[药物分类]

治疗类风湿病的药物